近些(xie)年來，隨著生(sheng)(sheng)命科學的(de)(de)發(fa)展，腸(chang)道(dao)菌(jun)(jun)群(qun)對人體(ti)的(de)(de)影響愈發(fa)得到重視(shi)。其功能包括合成多種人體(ti)必需的(de)(de)維生(sheng)(sheng)素，分解蛋白質(zhi)生(sheng)(sheng)成氨基酸，參與糖類代謝等。正常的(de)(de)腸(chang)道(dao)菌(jun)(jun)群(qun)在維持機體(ti)健康上發(fa)揮(hui)著重要作用，但一些(xie)內外因素可對其產(chan)生(sheng)(sheng)影響，破壞其相(xiang)對平衡，進而導致(zhi)一系列疾(ji)病。如(ru)今，越來越多的(de)(de)研(yan)究(jiu)表明(ming)，腸(chang)道(dao)菌(jun)(jun)群(qun)與生(sheng)(sheng)殖系統疾(ji)病的(de)(de)發(fa)生(sheng)(sheng)發(fa)展有著密(mi)切聯系，本文則以腸(chang)道(dao)菌(jun)(jun)群(qun)與子宮內膜異位癥(zheng)之間的(de)(de)相(xiang)關(guan)性進行論(lun)述。

　　一、什么是子宮內膜異位癥?

　　子宮內(nei)膜異(yi)(yi)位(wei)癥是女(nv)性生殖系統常見的(de)雌(ci)激素依賴性疾病，子宮內(nei)膜通(tong)過逆(ni)行月(yue)經(jing)種植于宮腔(qiang)以外的(de)組(zu)織器官(guan)。臨床(chuang)上常表現為(wei)月(yue)經(jing)異(yi)(yi)常、痛(tong)經(jing)、慢(man)性盆(pen)腔(qiang)痛(tong)及不(bu)孕(yun)等。目(mu)前臨床(chuang)以藥(yao)物(wu)治療與手(shou)術治療為(wei)主，此外近(jin)期對子宮內(nei)膜異(yi)(yi)位(wei)癥婦女(nv)的(de)臨床(chuang)治療顯示，6個月(yue)的(de)針灸治療有(you)效緩解了(le)患者的(de)整體情緒和疼痛(tong)程度【1】。然而，盡管所有(you)婦女(nv)都伴有(you)不(bu)同程度的(de)月(yue)經(jing)逆(ni)行，子宮內(nei)膜異(yi)(yi)位(wei)癥的(de)發生率(lv)只有(you)1%~2%，這說明(ming)其他的(de)機制發揮了(le)作用【2】。

　　二、腸道菌群通過雌激素的調節影響子宮內膜異位癥的發生

　　研究認(ren)為腸(chang)道菌群在(zai)雌(ci)激(ji)素(su)調(diao)節中發揮(hui)了作用，導(dao)致子宮(gong)內膜(mo)(mo)異(yi)位癥(zheng)的(de)發生(sheng)(sheng)，或(huo)使(shi)該疾病的(de)癥(zheng)狀加重【3】。腸(chang)道微(wei)生(sheng)(sheng)物(wu)菌群通(tong)過(guo)分(fen)泌β-葡萄(tao)糖(tang)醛酸酶來(lai)調(diao)節雌(ci)激(ji)素(su)，而這種酶可以(yi)將(jiang)雌(ci)激(ji)素(su)分(fen)解成(cheng)其活性形式。當腸(chang)道菌群失調(diao)時，腸(chang)道內含有大(da)量(liang)產生(sheng)(sheng)β-葡萄(tao)糖(tang)醛酸酶的(de)細菌，使(shi)雌(ci)激(ji)素(su)水平增(zeng)高(gao)，導(dao)致子宮(gong)內膜(mo)(mo)異(yi)位癥(zheng)的(de)產生(sheng)(sheng)。

　　三、腸道菌群通過炎性過程的調節促進子宮內膜異位癥的發生

　　腸(chang)(chang)道菌群可以通過(guo)調(diao)節(jie)(jie)某些炎性(xing)過(guo)程(cheng)(cheng)來增加子(zi)宮(gong)內(nei)膜(mo)(mo)(mo)異(yi)位(wei)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)發生(sheng)概率【4】。月經碎片中(zhong)的(de)鐵和(he)(he)(he)大(da)量的(de)活性(xing)氧激活巨(ju)噬細(xi)(xi)胞、中(zhong)性(xing)粒細(xi)(xi)胞和(he)(he)(he)肥(fei)大(da)細(xi)(xi)胞，使(shi)這(zhe)些細(xi)(xi)胞向腹腔中(zhong)分泌促炎細(xi)(xi)胞因子(zi)和(he)(he)(he)血管生(sheng)成生(sheng)長因子(zi)，促進血管化(hua)子(zi)宮(gong)內(nei)膜(mo)(mo)(mo)異(yi)位(wei)病變的(de)形成并使(shi)其在腹膜(mo)(mo)(mo)腔內(nei)逐漸(jian)擴散。而腸(chang)(chang)道微生(sheng)物菌群已經被證明(ming)是胃腸(chang)(chang)道外這(zhe)種炎癥(zheng)(zheng)(zheng)過(guo)程(cheng)(cheng)的(de)主要調(diao)節(jie)(jie)因子(zi)。2002年一項(xiang)關(guan)于(yu)雌性(xing)恒(heng)河(he)猴(hou)腸(chang)(chang)道菌群與子(zi)宮(gong)內(nei)膜(mo)(mo)(mo)異(yi)位(wei)癥(zheng)(zheng)(zheng)關(guan)系(xi)研(yan)究(jiu)的(de)結果(guo)顯示恒(heng)河(he)猴(hou)的(de)子(zi)宮(gong)內(nei)膜(mo)(mo)(mo)異(yi)位(wei)癥(zheng)(zheng)(zheng)與腸(chang)(chang)道菌群有關(guan)，并且與對照(zhao)組相(xiang)比，患有子(zi)宮(gong)內(nei)膜(mo)(mo)(mo)異(yi)位(wei)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)恒(heng)河(he)猴(hou)發生(sheng)腸(chang)(chang)道炎癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)概率更高【5】。

　　甲硝唑治(zhi)(zhi)療子宮(gong)內(nei)膜異位癥小鼠的實驗中證明，抗生(sheng)素治(zhi)(zhi)療減少(shao)了模型(xing)小鼠中的子宮(gong)內(nei)膜異位病變(bian)。而(er)進食了子宮(gong)內(nei)膜異位癥小鼠糞便的小鼠，病灶恢復生(sheng)長并(bing)產生(sheng)相關的炎性反應【6】。

　　四、子宮內膜異位癥亦可反向影響腸道菌群

　　子(zi)宮內膜異(yi)位癥的(de)(de)靈長(chang)類(lei)動物研(yan)究中(zhong)已經證實腸(chang)道微生物區系(xi)(xi)的(de)(de)變化(較低的(de)(de)乳(ru)酸菌濃(nong)度和較高的(de)(de)革蘭氏陰性細菌水平(ping))，但(dan)它們之間的(de)(de)聯系(xi)(xi)機制尚不清楚。

　　研究組在(zai)3~4期子宮(gong)(gong)內膜異(yi)位(wei)癥患者和對(dui)照組之間進(jin)行觀察，發現陰道、宮(gong)(gong)頸和腸(chang)道微(wei)生(sheng)物(wu)菌(jun)(jun)群組成相似，但細(xi)菌(jun)(jun)群之間存在(zai)一些(xie)差異(yi)。子宮(gong)(gong)內膜異(yi)位(wei)癥組中更多的婦女具有(you)埃希氏菌(jun)(jun)和志賀(he)氏菌(jun)(jun)腸(chang)道微(wei)生(sheng)物(wu)群。

　　子宮(gong)內膜異位癥的(de)小(xiao)鼠腸(chang)道中的(de)細菌豐富度也(ye)發(fa)生了變化。研究進(jin)一步證明了腸(chang)道菌群多樣性所產生的(de)影響【7】。將模(mo)型小(xiao)鼠與健康(kang)小(xiao)鼠相比，模(mo)型小(xiao)鼠的(de)Firmicutes/Bacteroidetes幾乎為健康(kang)小(xiao)鼠的(de)2倍。并且隨著疾(ji)病的(de)發(fa)展(zhan)，腸(chang)道微生物的(de)組成也(ye)產生了不(bu)同(tong)。

　　五、疾病研究新思路

　　研(yan)究提(ti)出，由疼痛相關的抑郁和應(ying)激引起的腸道失調(diao)，以及相關的腸道通透性增加(jia)水(shui)平(ping)，同樣會影響子(zi)宮(gong)內膜異位(wei)癥的發展【8】，為腸道菌群(qun)失調(diao)的病因研(yan)究帶(dai)來(lai)了(le)一(yi)些新(xin)思路(lu)。

　　六、益生菌在子宮膜異位癥治療中的應用

　　有(you)研究表(biao)明鼠李糖(tang)乳(ru)(ru)桿(gan)菌(jun)BPL005 (CECT 8800)菌(jun)株在體(ti)(ti)(ti)外實驗中對子(zi)宮內(nei)膜感染具有(you)保護作用。在原(yuan)代(dai)子(zi)宮內(nei)膜上皮細胞的(de)(de)細菌(jun)定植模型(xing)中，BPL005可降(jiang)低(di)pH 值并(bing)產生有(you)機酸，特別是乳(ru)(ru)酸。當鼠李糖(tang)乳(ru)(ru)桿(gan)菌(jun)BPL005菌(jun)株與(yu)病原(yuan)體(ti)(ti)(ti)共培(pei)養(yang)時顯著降(jiang)低(di)了痤瘡丙酸桿(gan)菌(jun)和(he)無乳(ru)(ru)鏈球菌(jun)的(de)(de)水平，但不能降(jiang)低(di)陰(yin)道(dao)曲霉菌(jun)和(he)陰(yin)道(dao)桿(gan)菌(jun)。而體(ti)(ti)(ti)外鼠李糖(tang)乳(ru)(ru)桿(gan)菌(jun)的(de)(de)定殖(zhi)培(pei)養(yang)物中的(de)(de)BPL005菌(jun)株可降(jiang)低(di)IL-6、IL-8 和(he)MCP-1。而當病原(yuan)體(ti)(ti)(ti)存在時升高，并(bing)增(zeng)加IL-1RA 和(he)IL-1 β[9]。

　　此外，利用(yong)(yong)一種(zhong)子宮(gong)內(nei)(nei)膜異位(wei)癥(zheng)小鼠模型，在4 周(zhou)或(huo)12 周(zhou)內(nei)(nei)用(yong)(yong)一種(zhong)(P1:布拉氏酵母(mu)(mu)菌)或(huo)兩種(zhong)益(yi)生(sheng)(sheng)菌(P2:布拉氏酵母(mu)(mu)菌+嗜酸乳桿菌)進(jin)行口服治療。結果觀察(cha)到病變(bian)的(de)(de)體積和大小顯(xian)著(zhu)降低(di)(di)。臨床上，熱敏感性(xing)通過P1 處理(li)(li)顯(xian)著(zhu)降低(di)(di)，而P2 處理(li)(li)后觸覺敏感性(xing)更(geng)高(gao)。同時(shi)，P1 和P2 處理(li)(li)顯(xian)著(zhu)降低(di)(di)了zonulin(腸(chang)屏障通透性(xing)的(de)(de)標(biao)志(zhi)物)和促炎細胞因子IL-6 和TNF-α的(de)(de)血清水平。表明用(yong)(yong)一種(zhong)或(huo)兩種(zhong)益(yi)生(sheng)(sheng)菌治療對子宮(gong)內(nei)(nei)膜異位(wei)癥(zheng)的(de)(de)臨床、免疫和生(sheng)(sheng)理(li)(li)參數(shu)有不同但都有利的(de)(de)影響(xiang)。并且(qie)，布拉氏酵母(mu)(mu)菌似乎(hu)更(geng)適合用(yong)(yong)作子宮(gong)內(nei)(nei)膜異位(wei)癥(zheng)的(de)(de)新治療策(ce)略(lve)[10]。

　　除動物實驗外(wai)，有(you)臨床研(yan)究評(ping)估了基于乳酸(suan)菌的藥物對子宮內(nei)膜異位癥女(nv)性疼痛(tong)(tong)(tong)強度評(ping)分(fen)的影響[11]。對三個月內(nei)未(wei)接受激素治療的37 名(ming)參(can)與者(均處于疾病的3 期和4 期)隨機分(fen)為乳酸(suan)桿(gan)(gan)菌和安慰劑組。每天(tian)一次口(kou)服(fu)乳酸(suan)桿(gan)(gan)菌膠囊或安慰劑，持續8-12 周。結(jie)果(guo)表明，乳酸(suan)桿(gan)(gan)菌組治療8 周后痛(tong)(tong)(tong)經和整體疼痛(tong)(tong)(tong)的疼痛(tong)(tong)(tong)評(ping)分(fen)下降幅(fu)度更大。這項研(yan)究顯示了乳酸(suan)菌給(gei)藥對子宮內(nei)膜異位癥相關(guan)疼痛(tong)(tong)(tong)的一些有(you)益(yi)作用(注(zhu)冊號：IRCT20150819023684N5)。

　　文章作者：

　　范秀(xiu)軍(jun)，博士(shi)，深圳(zhen)(zhen)市海(hai)外高層次(ci)B類人(ren)(ren)才(cai)(cai)(“孔雀計劃(hua)”B類人(ren)(ren)才(cai)(cai))，深圳(zhen)(zhen)南山區領航(hang)人(ren)(ren)才(cai)(cai)。從事(shi)端(duan)粒抗衰(shuai)老研(yan)(yan)究(jiu)、干細(xi)胞研(yan)(yan)究(jiu)與(yu)3D子(zi)(zi)宮(gong)模型(xing)、子(zi)(zi)宮(gong)內膜(mo)再生(sheng)與(yu)修復(fu)、胚胎(tai)(tai)(tai)植(zhi)入(ru)、子(zi)(zi)宮(gong)脫(tuo)膜(mo)、胎(tai)(tai)(tai)盤(pan)發育(yu)以及妊娠(shen)相關疾病的(de)(de)(de)(de)(de)轉(zhuan)化(hua)醫(yi)學(xue)研(yan)(yan)究(jiu)。近(jin)年來針對(dui)妊娠(shen)相關研(yan)(yan)究(jiu)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)技(ji)(ji)術瓶(ping)頸，創新性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)建立了(le)胎(tai)(tai)(tai)盤(pan)、子(zi)(zi)宮(gong)轉(zhuan)基(ji)因在(zai)體(ti)(ti)無創監(jian)測(ce)技(ji)(ji)術和可(ke)誘導(dao)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)胎(tai)(tai)(tai)盤(pan)特(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)和子(zi)(zi)宮(gong)內膜(mo)特(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)基(ji)因調(diao)控技(ji)(ji)術，并(bing)成功用(yong)于(yu)揭示(shi)子(zi)(zi)癇前期發病機理的(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)。近(jin)期又(you)開發出(chu)了(le)胎(tai)(tai)(tai)盤(pan)滋養細(xi)胞靶向藥物(wu)投遞技(ji)(ji)術，實現(xian)妊娠(shen)期特(te)定時間內靶向胎(tai)(tai)(tai)盤(pan)給藥，減(jian)少藥物(wu)對(dui)胎(tai)(tai)(tai)兒與(yu)母體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)副作(zuo)用(yong)。其(qi)中(zhong)胎(tai)(tai)(tai)盤(pan)特(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)基(ji)因調(diao)控的(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)成果被ELSIVER公司(si)出(chu)版的(de)(de)(de)(de)(de)《小鼠妊娠(shen)研(yan)(yan)究(jiu)指南》專(zhuan)著收錄(lu)。近(jin)年JCI,Theranostics,FASEB J,J Clin Endocrinol Metab 和Molecular Human Reproduction等重要國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際知名期刊發表(biao)論文(wen)多篇。其(qi)中(zhong)子(zi)(zi)癇前期工作(zuo)在(zai)JCI發表(biao)后，受(shou)當期Commentary專(zhuan)題(ti)點(dian)評，次(ci)月JCI Impact再次(ci)報道，美國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)生(sheng)殖生(sheng)物(wu)學(xue)雜志(zhi)在(zai)World Of Reproductive Biology專(zhuan)題(ti)點(dian)評，Science Daily等多家(jia)(jia)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際媒體(ti)(ti)報道。FASEB J關于(yu)子(zi)(zi)宮(gong)內膜(mo)修復(fu)的(de)(de)(de)(de)(de)文(wen)章被Faculty 1000評價為(wei)“New Finding”，“Exceptional”，推薦指數為(wei)3。在(zai)斯坦(tan)福(fu)大學(xue)工作(zuo)期間獲得斯坦(tan)福(fu)大學(xue)兒科(ke)研(yan)(yan)究(jiu)基(ji)金(jin)獎、Lalor Merit Award、LEMTTF Award等，為(wei)PloS Medicine 等多家(jia)(jia)雜志(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)審稿人(ren)(ren)。2014年回國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)后參與(yu)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)家(jia)(jia)重點(dian)專(zhuan)項(xiang)(xiang)2項(xiang)(xiang)、參與(yu)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)自然(ran)重點(dian)項(xiang)(xiang)目1項(xiang)(xiang)、主持國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)自然(ran)面(mian)上項(xiang)(xiang)目2項(xiang)(xiang)、廣東省自然(ran)基(ji)金(jin)2項(xiang)(xiang)、深圳(zhen)(zhen)基(ji)礎布(bu)局和基(ji)礎研(yan)(yan)究(jiu)等3項(xiang)(xiang)。

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